EPFL Magazine N° 24

ÉDITO

De la science et de l’éthique / On science and ethics


POINT FORT

CRISPR, au-delà de la génétique

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Une révolution dans le quotidien des chercheurs de l’EPFL


50 ANS DE L'EPFL

Rire et réfléchir avec des lauréats de l’Ig Nobel

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La place Cosandey au cœur des festivités du 50e


«J’imagine un campus qui soit exemplaire, un modèle de bonnes initiatives dans le futur»


ACTUALITÉS SCIENTIFIQUES

Un nouvel appareil pour mesurer l'eau contaminée par le fluorure

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Un transformateur pour passer des réseaux AC à DC


Echecs et intuition sont de précieux ingrédients


Mieux évaluer la sécurité des bâtiments frappés par un séisme


INTERVIEW

Javier Martín-Torres prépare la vie sur Mars

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VU ET ENTENDU SUR LE CAMPUS

Drôles de bêtes

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CAMPUS

EPFLoop à nouveau dans la compétition

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«La tendance naturelle d’un chercheur est de ne pas partager ses données»


Des consultations infirmières de premier recours


Les étudiants peuvent bénéficier des conseils des diplômés


Elisez la meilleure start-up


PLUME: la bibliothèque met en ligne ses collections patrimoniales


Un nouveau fonds de l'EPFL récompense neuf idées open science


Une politique open access pour l’Ecole


«Il n’y a pas deux cultures séparées, l’une scientifique et l’autre humaniste»


EPFLinnovators turns PhD students into genuine entrepreneurs


La beauté des ratés

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Diversity: from theory to practice and analysis


Easter Island as search field for EPFL students in architecture


Slackampus is back for the third edition


LECTURE

La sélection des libraires

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CULTURE

Exposition sur le bureau d'architecture Case Design de Mumbai

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C’est bientôt les Printemps de Sévelin


Le livre Dia-Logos présente les origines et l’impact de l’œuvre de Llull


AGENDA

Les événements à venir


ÉVÉNEMENTS

Les points forts des 50 ans de l’EPFL

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POINT FORT

CRISPR, au-delà de la génétique

CRISPR-Cas9 est un outil qui permet l’édition du génome, à l’instar d’un traitement de texte, et grâce auquel on peut couper ou copier-coller du gène. Facile à utiliser, très efficace, rapide, il a révolutionné la génétique. Mais en modifiant des embryons humains, un scientifique chinois a ouvert la boîte de Pandore. Explication avec des chercheurs de l’EPFL.

 

Par Anne-Muriel Brouet

Le 26 novembre 2018, le chercheur chinois He Jiankui, annonce avoir créé les premiers bébés génétiquement modifiés, des jumelles nées quelques semaines plus tôt. Dans la foulée d’une fécondation in vitro, le scientifique de la Southern University of Science and Technology de Shenzhen – aujourd’hui licencié – a désactivé un gène pour conférer aux futurs enfants une immunité au virus du SIDA. Dans la communauté scientifique, c’est le choc, l’indignation et la condamnation. En touchant au génome humain, He Jiankui a franchi la ligne rouge, commis un outrage à l’intégrité scientifique.
Parallèlement, cet événement a révélé au grand public l’existence d’un outil qui se cache derrière six lettres CRISPR – pour Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, soit Courtes répétitions palindromiques groupées et régulièrement espacées. Utilisé depuis une poignée d’années, il est déjà considéré comme une des plus importantes découvertes de l’histoire de la biotechnologie au même titre que les enzymes de restriction qui ont permis de couper et de manipuler l’ADN, la protéine fluorescente verte qui laisse voir l’expression des gènes et la réaction en chaîne par polymérase (PCR) qui permet d’amplifier une séquence ADN ou ARN. En résumé, CRISPR a fait passer les généticiens de la machine à écrire au traitement de texte.

Découverte tombée du ciel
Les scientifiques savaient déjà comment modifier le génome, mais avec CRISPR les choses sont beaucoup plus simples, plus rapides et plus efficaces. CRISPR fournit aux scientifiques des ciseaux génétiques avec lesquels ils peuvent couper ou copier-coller des gènes là où ils le désirent. Un peu tombée du ciel, cette technique vient de la microbiologie: elle est une des méthodes utilisées par les bactéries pour combattre les phages, ces virus qui tentent de coloniser leur génome. Lorsqu’une bactérie détecte la présence d’ADN viral, elle produit un ARN qui correspond à celui du virus envahisseur. Cet ARN va alors recruter une protéine appelée Cas9 et la guider vers la section du génome correspondant à l’ADN, que la protéine Cas9 va alors couper et expulser du génome de la bactérie.
Pour éditer une cellule eucaryote, de plante, d’insecte ou d’humain, le processus est similaire. L’ARN-guide, acoquiné à une protéine Cas9, va rechercher sa séquence cible dans l’ADN de la cellule, que sa partenaire coupera tel un ciseau moléculaire. La coupure entraînera une simple désactivation du gène, mais il est aussi possible d’embarquer dans Cas9 un autre morceau d’ADN pour remplacer celui qui a été coupé, si on veut par exemple réparer une mutation.

Des applications multiples
L’outil CRISPR-Cas9 est principalement utilisé dans trois cas. D’abord en recherche fondamentale pour créer des mutants, du vers au singe en passant par la drosophile ou la souris. «C’est l’approche la plus efficace. Elle marche très bien», confirme Bruno Lemaitre, spécialiste du système immunitaire qu’il étudie à l’aide de mouches drosophiles. «La technique CRISPR nous permet d’obtenir et d’étudier un grand nombre de mutations affectant des gènes de l’immunité.»
Deuxièmement, CRISPR-Cas9 est un formidable espoir thérapeutique pour soigner des maladies génétiques. Par exemple pour la thérapie génique des affections immunitaires congénitales dont souffrent les fameux «enfants-bulles», chez qui des cellules souches hématopoïétiques, cellules mères se trouvant dans la moelle osseuse, sont modifiées génétiquement pour reconstituer un système immunitaire compétent. «La thérapie génique avec des vecteurs viraux est aujourd’hui appliquée avec succès pour le traitement de certaines de ces affections, mais on peut imaginer que dans quelques années on utilisera CRISPR pour des maladies génétiques dans lesquelles les vecteurs viraux n’ont pas apporté satisfaction», avance Didier Trono, directeur de Laboratoire de virologie et génétique. Idem avec des cellules du cerveau par exemple pour des maladies comme parkinson.
On peut aussi modifier le génome directement au niveau des premières cellules de l’embryon, ce qui aura pour effet que la mutation sera transmissible à la génération suivante. C’est ce que He Jiankui a fait pour la première fois sur l’humain.
Enfin, il a des applications en agriculture et environnement. CRISPR-Cas9 facilite la modification génétique des plantes résistantes aux prédateurs ou capables de produire des matériaux. Des chercheurs de Stanford ont ainsi fait produire des opioïdes par des levures. Au plan environnemental, des chercheurs ont créé en laboratoire des moustiques résistants au paludisme, ouvrant la porte à un possible contrôle du parasite au niveau de l’insecte vecteur. D’autant plus que CRISPR-Cas9 permet le forçage génétique (gene drive), c’est-à-dire un système qui assure une transmission à 99,5% d’un gène à la génération suivante par reproduction sexuée. Une telle technique permettrait d’éliminer une espèce invasive comme certains mammifères en Australie ou Nouvelle-Zélande ou encore les moustiques.

A vie et au-delà
La technologie a bien sûr ses limites. «L’une d’elles est l’incertitude quant à la précision de l’outil. Il est facile de déterminer si l’on a ciblé le bon endroit, il est plus difficile de déterminer si l’on n’en a pas ciblé d’autres, résume Didier Trono. On parle d’off-target effect. Si l’on coupe à un endroit où l’on n’aurait pas dû, la cellule peut développer des propriétés inattendues, comme une dégénérescence cancéreuse. Ce qui pose problème dans un contexte thérapeutique.»
CRISPR pose aussi la question de modifications sur la lignée germinale, c’est-à-dire transmissible aux générations futures. «Une modification peut-être positive aujourd’hui, mais le sera-t-elle toujours dans 500 ans?» rappelle Didier Trono. Pour Denis Duboule, professeur au Laboratoire de génomique du développement, ce n’est qu’une affaire d’outils: «Au lieu d’opérer avec un bistouri, CRISPR permet d’opérer avec un ciseau génétique dans l’œuf. C’est tout. Et tant mieux si la descendance peut être débarrassée d’un gène du type BRCA1 qui provoque des cancers du sein chez des femmes à 35 ans! D’abord on traite et ensuite on s’occupe de dérives. Ça ne veut pas dire qu’il faut produire n’importe quoi.»
«Ces techniques ont des potentiels énormes qui nous semblent aujourd’hui de la science-fiction. Les mutations sont stables, c’est comme lorsqu’on réimprime un livre. Le problème, ce n’est pas de changer un mot dans le texte, mais de changer les bons mots. Aujourd’hui, on ne peut pas encore dire que c’est le bon mot, mais dans 20 ans on y arrivera», soutient Denis Duboule.

Transhumanisme?
Le forçage génétique inquiète aussi. «On peut exercer un contrôle sur des espèces sauvages, par exemple pour lutter contre les insectes ravageurs et éviter l’usage de pesticides, estime Bruno Lemaitre. Mais cette domination de l’homme suscite des craintes même chez les chercheurs.»

«Le danger est d’autant plus grand que la facilité d’utilisation de CRISPR accroît sa diffusion et des expériences pourraient même être réalisées par des étudiants de première année», estime Kenneth Oye, directeur du programme du Massachusetts Institute of Technology sur les technologies émergentes, invité à l’EPFL cette année. «Conséquence: les responsables de la biosécurité doivent s’inquiéter d’un possible usage néfaste de cette technique pas seulement chez une poignée d’institutions, mais chez de nombreux biologistes ‘amateurs’. Les mécanismes de régulation sont à revoir.»
Quant aux «délires transhumanistes», pour Denis Duboule cela n’a rien à voir avec CRISPR. «Il en sera question avec la synthèse de chromosomes humains. A ce moment-là, on pourra vraiment produire un génome transhumain. Mais pour l’instant, modifier le génome ne fait que changer la sauce d’un plat de pâtes. Cela reste des pâtes.» Et pour l’heure, rappelle Kenneth Oye, «il y a un consensus entre les scientifiques que les applications thérapeutiques sont appropriées, mais pas les modifications visant à améliorer l’humain.»

«Il faudra une certaine forme de réglementation, conclut Marie-Valentine Florin, directrice de l’International Risk Governance Center de l’EPFL. Mais il ne faut pas se faire d’illusion, si elle va contre la volonté des chercheurs ou du public, elle ne sera pas respectée. Les sondages montrent que les gens sont largement en faveur de l’édition des gènes pour prévenir la naissance d’enfants avec des maladies graves. Et il y a un énorme business derrière. Le risque principal vient des cliniques qui sont prêtes à le faire.»

Une âpre bataille de brevets
Le premier article, paru dans Science sur l’utilisation de CRISPR-Cas9 remonte à 2012. Il est signé de Jennifer Anne Doudna de Berkeley (Université de Californie) et d’Emmanuelle Charpentier - doctorat honoris causa de l’EPFL 2016. Six mois plus tard, Feng Zhang, du Broad Institute du MIT, publie un article sur l’utilisation de CRISPR-Cas9 dans des cellules eucaryotes. Les deux équipes font une demande de brevet. En avril 2014, Feng Zhang se voit accorder la primeur par l’Office américain des brevets, car il a fait usage d’une procédure accélérée. La justice américaine est saisie par les deux chercheuses.
En septembre 2018, la cour d’appel des Etats-Unis confirme la décision de l’Office des brevets. Toutefois, le 8 février l’Office américain annonce qu’il va délivrer un brevet à l’Université de Californie.
L’enjeu est d’abord financier : si la communauté scientifique bénéficie de l’utilisation gratuite de la technique, une utilisation commerciale oblige à payer des royalties aux détenteurs du brevet. Il est également une question de prestige: CRISPR pourrait bien valoir un Prix Nobel.